Ao envelhecer, as células começam a nos trair.
Desvendando os segredos do envelhecimento,
cientistas podem tornar a vida mais longa e saudável
por Thomas Kirkwood
SE VOCÊ PUDESSE PLANEJAR como sua vida terminará – suas últimas semanas, dias, horas e minutos –, o que escolheria? Iria, por exemplo, ficar em boa forma até o último momento, para então ir rapidamente? Muitas pessoas dizem que escolheriam essa opção, mas vejo um detalhe importante. Se você se sente bem em um momento, a última coisa que deseja é cair morto na sequência. E para sua família e seus amigos, que sofreriam a perda, sua morte seria um golpe cruel. Mas lidar com uma doença terminal longa e arrastada também não é muito bom, assim como o pesadelo de perder um ente querido na escuridão da demência.
Preferimos evitar pensar sobre o fi m da vida. Mesmo assim, é saudável fazer essas perguntas, ao menos de vez em quando, e defi nir corretamente os objetivos da política e pesquisa médicas. Também é importante perguntar até onde a ciência pode ajudar os esforços para enganar a morte.
Costuma-se dizer que nossos ancestrais lidavam melhor com a morte, ao menos porque a viam com muito mais frequência. Há 100 anos, a expectativa de vida no Ocidente era 25 anos mais curta que hoje, resultado de muitas crianças e jovens adultos morrerem prematuramente por várias causas. Um quarto das crianças morria de infecções antes do quinto aniversário; mulheres jovens sucumbiam às complicações do parto; e mesmo um jovem jardineiro, ferindo a mão em um espinho, poderia ser vítima de envenenamento.
Durante o último século, o saneamento e a medicina reduziram as taxas de mortalidade nos primeiros anos da vida tão drasticamente que a maior parte das pessoas está morrendo muito mais tarde, e a população como um todo é mais velha que antes. A expectativa de vida está aumentando em todo o mundo. Nos países mais ricos, cresce cinco horas ou mais por dia e, em muitos países em desenvolvimento que estão se livrando do atraso, aumenta ainda mais. A principal causa de morte hoje é o processo de envelhecimento e os vários desastres que ele provoca: o câncer, que leva as células a proliferar fora de controle, ou a doença de Alzheimer, no polo oposto, pela morte prematura dos neurônios.
Até a década de 90, demógrafos previam com confiança que a tendência histórica de aumento da expectativa de vida logo cessaria. Muitos pesquisadores acreditavam que o envelhecimento era prefixado – um processo programado em nossa biologia que resultava em um momento predeterminado para morrer.
Ninguém previu a continuidade do aumento da expectativa de vida. Essa conquista pegou políticos e planejadores de surpresa. Os cientistas ainda estão se acostumando com a noção de que o envelhecimento não é fi xo, que ainda não chegamos ao limite do prazo de vida. Ele muda e continua a mudar, prolongado por razões que ainda não compreendemos bem. O declínio das taxas de mortalidade dos muito velhos está levando a expectativa de vida das pessoas a um território inexplorado. Se as certezas prevalentes sobre o envelhecimento humano desabaram, o que sobra? O que a ciência sabe mesmo sobre esse processo?
Nem sempre é fácil aceitar essas novas ideias, porque os cientistas são humanos, e crescemos com concepções rígidas sobre o envelhecimento do corpo. Há alguns anos, enquanto dirigia com minha família pela África, uma cabra pega sob as rodas do nosso veículo morreu na hora. Quando expliquei à minha fi lha de 6 anos o que acabara de acontecer, ela perguntou: “A cabra era jovem ou velha?”. Fiquei curioso sobre a razão daquela dúvida. “Se ela estava velha, não é triste, porque não teria mais muito tempo para viver, de qualquer jeito”, foi a resposta. Fiquei impressionado. Se atitudes tão sofi sticadas quanto à morte se formam tão cedo, não surpreende que a ciência lute para aceitar a realidade de que a maior parte do que sabíamos sobre o envelhecimento está errado.
Para explorar o pensamento atual sobre o que controla o envelhecimento, vamos começar imaginando um corpo no fi nal da vida. O último suspiro é dado, a morte chega e a vida acaba. Nesse momento, a maioria das células está viva. Sem saber o que acaba de acontecer, elas conduzem, tão bem quanto possível, os processos metabólicos que suportam a vida – usando o oxigênio e os nutrientes à sua volta para gerar a energia necessária à síntese de proteínas e outros componentes celulares e ao suporte a suas atividades (a principal atividade das células).
Em pouco tempo, privadas de oxigênio, as células morrem e, com isso, algo imensamente antigo chega a seu fi m silencioso. Cada célula do corpo que acaba de morrer poderia, se houvesse registros, traçar sua ancestralidade por uma cadeia ininterrupta de divisões celulares iniciada há 4 bilhões de anos com as primeiras formas de vida celular neste planeta.
QUANTO A EXPECTATIVA DE VIDA PODE AUMENTAR?A longevidade média humana vem aumentando há mais de um século no mundo todo (gráfi co). Evidências sugerem, no entanto, que amarras biológicas impedem a maioria das espécies de ultrapassar limites de idade específi cos (abaixo). Pesquisadores esperam que intervenções para o afrouxamento dessas amarras aumentem a idade máxima a que se pode chegar ou, ao menos, ajudem as pessoas a permanecer saudáveis por mais tempo.
A morte é certa. Mas pelo menos algumas de nossas células têm uma propriedade espantosa: são dotadas de algo tão próximo da imortalidade quanto pode ser alcançado na Terra. Quando você morre, apenas um pequeno número de suas células continuará essa linhagem imortal rumo ao futuro – e só se você tiver filhos. Apenas uma célula do seu corpo escapa à extinção – um espermatozóide ou um óvulo – por filho. Os bebês nascem, crescem, amadurecem e se reproduzem, continuando o ciclo.
O cenário que acabamos de imaginar revela não apenas o destino de nosso corpo mortal, ou “soma”, constituído de todas as células não reprodutivas, mas também a quase milagrosa imortalidade da linhagem celular a que pertencemos. A questão principal da ciência do envelhecimento, que dá origem a todas as outras, é: por que a maioria das criaturas tem um corpo mortal? Por que a evolução não levou nossas células a aproveitar a aparente imortalidade da linhagem genética representada pelo espermatozoide e o óvulo? Essa questão foi levantada pela primeira vez pelo naturalista alemão do século 19, August Weismann, e uma solução me ocorreu durante o banho, em uma noite de inverno no início de 1977. Acredito que a resposta, hoje chamada de teoria do soma dispensável, explica muito sobre por que o envelhecimento das diferentes espécies acontece como vemos.
POR QUE ENVELHECEMOS ASSIM
A teoria é mais bem compreendida considerando os desafios que as células dos organismos complexos enfrentam enquanto tentam sobreviver. Elas são danificadas o tempo todo – o DNA tem mutações, as proteínas sofrem danos, moléculas altamente reativas chamadas radicais livres rompem as membranas e a lista segue. A vida depende da cópia e tradução constante dos dados genéticos, e sabemos que o maquinário celular que lida com todas essas coisas, por melhor que seja, não é perfeito. Considerando todos esses desafios, a imortalidade da linhagem genética impressiona.
As células vivas funcionam sob constante ameaça de quebra, e a linhagem não fica imune. A razão por que ela não se extingue em uma catástrofe de erros tem a ver, por um lado, com seus mecanismos altamente sofi sticados de manutenção e reparos e, por outro, com sua capacidade de se livrar dos erros mais sérios por meio de rodadas contínuas de competição. Os espermatozoides são produzidos em quantidades excessivas; normalmente, apenas um deles consegue fertilizar o óvulo. As células que originam os óvulos são produzidas em números muito maiores do que podem ser liberadas; um rigoroso controle de qualidade elimina aquelas que não forem boas o bastante. E, finalmente, se erros passarem por todos esses testes, a seleção natural dá a última palavra sobre quais indivíduos são mais aptos a transmitir seus genes às gerações futuras.
Após o feito aparentemente milagroso de gerar um corpo inteiro a partir de uma única célula – o óvulo fertilizado –, deveria ser relativamente simples sua manutenção indefinida, como o evolucionista americano George Williams apontou. Realmente, para alguns organismos pluricelulares, a ausência de envelhecimento parece ser a regra. A hidra de água doce, por exemplo, mostra um poder de sobrevivência impressionante. Aparentemente não envelhece, já que não mostra aumento de mortalidade ou decréscimo de fertilidade ao longo do tempo, assim como parece capaz de regenerar todo um corpo novo a partir de um pequeno fragmento se for cortada em pedaços. O segredo de sua juventude eterna é o fato de seu corpo ser permeado de células germinativas. Se elas estão em toda parte, não surpreende que um indivíduo possa sobreviver indefi nidamente se não for vítima de danos ou predadores.
Na maioria dos animais multicelulares, no entanto, a linhagem genética é encontrada apenas no tecido das gônadas, onde espermatozóides e óvulos são formados. Esse arranjo tem muitas vantagens. Durante a longa história da evolução, permitiu que outros tipos de células se especializassem – células nervosas, musculares, hepáticas, entre outras necessárias para o desenvolvimento de qualquer organismo complexo, um Triceratops ou um humano.
A divisão de trabalho teve consequências duradouras sobre o envelhecimento e a expectativa de vida dos organismos. Assim que as células especializadas deixaram o papel de continuar a espécie, também abandonaram qualquer necessidade de imortalidade; elas poderiam morrer depois que o corpo passasse seu legado genético para a próxima geração.
Então, por quanto tempo essas células especializadas podem viver? Em outras palavras, por quanto tempo nós e outros organismos complexos podemos viver? A resposta para qualquer espécie tem relação com as ameaças ambientais enfrentadas por seus antecessores enquanto evoluíam e com os custos energéticos da manutenção do corpo em boas condições de operação.
A grande maioria dos organismos morre relativamente jovem por causa de acidentes, predação, infecção ou fome. Ratos selvagens, por exemplo, estão à mercê de um ambiente muito perigoso. Eles são mortos rapidamente – é raro chegarem ao primeiro aniversário. Os morcegos, por outro lado, estão mais seguros porque podem voar.
Enquanto isso, a manutenção do corpo é custosa e os recursos costumam ser limitados. De todo o consumo de energia, uma parte pode ir para o crescimento, outra para os trabalhos físicos e para o movimento e outra para a reprodução. Um pouco dessa energia, no entanto, pode ser armazenada sob a forma de gordura para proteção contra a fome, mas boa parte dela é consumida apenas para reparar os inúmeros danos que surgem a cada segundo de vida do organismo. Outra parte desses escassos recursos vai para a conferência do código genético envolvido na síntese contínua de novas proteínas e moléculas essenciais. E outra ainda movimenta os mecanismos de eliminação de dejetos celulares, ávidos por energia.
EVOLUÇÃO POR ADAPTAÇÃO
É aqui que a teoria do soma dispensável entra: ela afirma que, assim como o fabricante humano de qualquer produto – um carro ou um casaco, por exemplo – espécies que evoluem têm de fazer adaptações. Não compensa investir na possibilidade de sobreviver indefinidamente se o ambiente talvez traga a morte em um intervalo de tempo previsível. Para que a espécie sobreviva, seu genoma deve basicamente manter um organismo em boa forma e permitir-lhe se reproduzir com sucesso nesse intervalo de tempo.
Em todas as fases da vida, até o seu fim, o corpo faz o máximo para se manter vivo – em outras palavras, não é programado para o envelhecimento e a morte, mas para a sobrevivência. Mas, sob a intensa pressão da seleção natural, as espécies acabam priorizando o investimento em crescimento e reprodução – a perpetuação da espécie – em vez da construção de um corpo que possa durar para sempre. Então o envelhecimento é provocado pelo acúmulo gradual durante a vida de diversas formas de danos celulares e moleculares não reparados.
PODEMOS RETARDAR O PROCESSO DE ENVELHECER?
Ninguém sabe ainda como desacelerar o envelhecimento. Mas a pesquisa básica do processo pode render drogas para a longevidade. Alguns compostos podem mexer com o metabolismo celular (uso de energia) para imitar os benefícios vistos em animais; outros podem mudar a forma como as células danifi cadas se comportam.
EM FORMA E COM VIDA LONGA: Certas terapias poderiam redirecionar o metabolismo celular, fazendo a balança pender para o lado das funções de manutenção e reparo em vez de reprodução, mantendo assim os órgãos saudáveis por mais tempo. A restrição calórica aumenta a longevidade média das moscas, vermes e ratos quando comparados a animais submetidos a uma dieta normal (gráfico). Ainda não está claro se isso funcionaria em humanos.
Nenhum programa biológico, então, define precisamente a hora de morrer, mas há cada vez mais evidências sugerindo que, apesar disso, alguns genes possam infl uenciar o quanto vivemos. Tom Johnson e Michael Klass, trabalhando com vermes nematoides, descobriram um gene com esse efeito sobre a longevidade nos anos 80. A mutação de um gene que os pesquisadores denominaram age-1 produziu um aumento de 40% no tempo de vida. Desde então, pesquisadores de muitos laboratórios encontraram vários outros genes capazes de aumentar o tempo de vida dos nematoides, e mutações similares apareceram em outros animais, das moscas-das-frutas até os ratos.
Esses genes costumam alterar o metabolismo de um organismo, a forma como ele usa a energia para suas funções corporais. É comum os pesquisadores descobrirem como os genes desempenham funções nos caminhos de sinalização da insulina, essenciais à regulação metabólica. As cascatas de interações moleculares que constituem esses caminhos mudam os níveis gerais de atividade de literalmente centenas de outros genes responsáveis pelo controle de todos os intrincados processos responsáveis pela manutenção e o reparo das células. De fato, parece que o alongamento do tempo de vida requer a mudança exatamente desses processos que protegem o corpo contra o acúmulo de danos.
A quantidade de comida disponível também interfere no metabolismo. Já na década de 30, pesquisadores descobriram que ratos de laboratório que comiam menos viviam mais. Mais uma vez, a modulação do metabolismo parece ter efeito sobre a taxa de acúmulo de danos, porque os ratos sujeitos a restrição diária aumentam a atividade de uma gama de sistemas de manutenção e reparos. À primeira vista, pode parecer estranho que um animal com pouca alimentação gaste mais, e não menos, energia na manutenção corporal. Um período de fome é, no entanto, um momento ruim para a reprodução e evidências apontam que nesses períodos alguns animais “desligam” sua fertilidade, liberando uma grande fração de sua energia para a manutenção celular.
SOBRE RATOS E HOMENS
ESSA NOÇÃO de restrição calórica – e a aparente capacidade que ela tem de aumentar a longevidade – chamou a atenção de pessoas que desejam viver mais. Humanos que passam fome na esperança de uma vida mais longa deveriam notar, porém, que nosso metabolismo lento é bem diferente daquele de organismos em que essa estratégia foi testada.
Um grande aumento da longevidade realmente foi conseguido em vermes, moscas e ratos. Esses animais, com suas vidas curtas e rápidas, têm necessidade urgente de gerenciar seu metabolismo de modo a adaptá-lo rapidamente às circunstâncias diferentes. Nos vermes nematoides, por exemplo, a maior parte dos efeitos mais espetaculares sobre o tempo de vida resultou de mutações que evoluíram para permitir-lhes mudar seu desenvolvimento de uma forma resistente ao estresse quando se encontrassem em um ambiente hostil e provavelmente precisassem viajar muito para encontrar melhores condições de vida. Nós humanos, em todo caso, podemos não ter a mesma flexibilidade na alteração de nosso controle metabólico. Efeitos imediatos, é claro, ocorrem em humanos que passam por restrições nutricionais voluntárias, mas só o tempo – e muitos anos de fome – dirão se elas têm algum impacto benéfico sobre o processo de envelhecimento e, em particular, sobre a longevidade.
O objetivo da pesquisa gerontológica em humanos, no entanto, é sempre melhorar a saúde no final da vida, e não permitir seu prolongamento indefinido.
Outro fato também está evidenciado: animais que tiveram suas vidas prolongadas também passaram pelo processo de envelhecimento. Ele ocorre porque os danos ainda se acumulam e, com o tempo, levam ao colapso das funções do corpo. Por isso, se quisermos que nosso fim seja realmente melhor, precisamos procurar em outro lugar. Em particular, precisamos focar em descobrir como limitar ou reverter com segurança o acúmulo de danos que leva à fragilidade, à defi ciência e às doenças ligadas à idade. Esse objetivo representa um grande desafi o e demanda pesquisas interdisciplinares rigorosas.
SEM RESPOSTAS SIMPLES
ENVELHECER É COMPLICADO. Afeta o corpo em todos os níveis, das moléculas às células e órgãos. Também envolve vários tipos de danos. E, apesar de ser verdade que, em geral, eles se acumulam com a idade e ocorrem mais devagar em alguns tipos de células que em outros (dependendo da eficiência dos sistemas de reparos), ocorrem aleatoriamente e a extensão pode variar mesmo em duas células do mesmo tipo no mesmo indivíduo. Assim, todos envelhecem e morrem, mas o processo varia consideravelmente – confi rmando novamente que o envelhecimento não deriva de um programa genético que especifi ca a rapidez com que nos tornamos frágeis e morremos. Para entender o envelhecimento de maneira detalhada o bastante para intervir de modo preciso que suspenda ou retarde a morte de determinados tipos de células, precisamos saber a natureza dos defeitos moleculares que conduzem o processo em escala celular. Quantas dessas falhas devem ocorrer para que a célula deixe de funcionar? Quantas células defeituosas devem se acumular em dado órgão antes que ele dê sinais de doença? E se concordarmos que é mais importante mirar em alguns órgãos que em outros, como teremos a precisão necessária?
Pode ser possível combater o envelhecimento alterando mecanismos importantes que as células usam para reverter o acúmulo de danos. Uma forma como a célula responde a muitos problemas é simplesmente se matando. Em algum momento, os cientistas viram esse processo de suicídio celular, chamado apoptose, como prova de que o envelhecimento obedece a um programa genético. Em tecidos envelhecidos, a frequência com que isso acontece aumenta, e esse processo realmente contribui. Mas agora sabemos que ele age principalmente como um mecanismo de sobrevivência que protege o organismo contra células que poderiam causar danos, notavelmente algumas que se transformaram em malignas.
A apoptose ocorre mais em órgãos velhos porque suas células sofreram mais danos. Devemos lembrar, no entanto, que, na Natureza, é raro os animais chegarem à velhice. A apoptose evoluiu para lidar com as células danifi cadas nos órgãos mais jovens, quando muito menos delas teriam de ser eliminadas. Se muitas células morrem, o órgão começa a falhar ou se debilita. Então, ela é boa, quando exclui células potencialmente perigosas, e ruim, quando elimina muitas delas. A Natureza se importa mais com a sobrevivência dos mais jovens que com o declínio na velhice, então nem toda apoptose pode ser necessária no fi m da vida. Em algumas doenças, como no derrame, os pesquisadores esperam que, suprimindo a apoptose no tecido menos danifi cado, a perda de células resultante possa ser reduzida, ajudando assim na recuperação.
Em vez de morrer, as células danifi cadas, que normalmente conseguem se reproduzir, podem tomar uma atitude menos drástica e simplesmente parar de se dividir, destino conhecido como senescência celular. Há 50 anos, Leonard Hayflick, hoje na University of California em São Francisco, descobriu que as células tendem a se dividir um número defi nido de vezes – chamado limite de Hayflick – e depois param. Trabalhos posteriores mostraram que elas param quando os telômeros, que protegem as extremidades dos cromossomos, ficam desgastados demais, mas outros detalhes desse processo continuam obscuros.
Recentemente, meus colegas e eu fizemos uma descoberta emocionante: cada célula tem um circuito molecular bastante sofisticado que monitora o nível dos danos em seu DNA e nas estruturas formadoras de energia chamadas mitocôndrias. Quando a quantidade de danos supera determinado ponto, a célula “trava” em um estado em que ainda consegue desempenhar funções úteis no corpo, mas não pode mais se dividir. Assim como com a apoptose, a inclinação da Natureza em favor da sobrevivência dos mais jovens provavelmente significa que nem todos os travamentos são estritamente necessários. Mas para destravá-las, devolvendo-lhes a capacidade de se dividir, sem desencadear a ameaça de um câncer, precisamos compreender os detalhes do funcionamento da senescência celular.
A ciência complexa necessária para essa descoberta demandou uma equipe multidisciplinar, incluindo biólogos moleculares, bioquímicos, matemáticos e cientistas da computação, assim como instrumentos de ponta que fornecem as imagens dos danos nas células vivas. Ainda não sabemos aonde essas descobertas podem levar, mas é por meio de estudos desse tipo que podemos esperar encontrar novas drogas capazes de combater as doenças relacionadas à idade de formas completamente diferentes e, assim, encurtar o período de doenças crônicas experimentado no fi nal da vida. Por causa do grau de dificuldade desse tipo de pesquisa básica, muitos anos, talvez décadas, podem passar até que essas drogas cheguem ao mercado.
Usar a ciência do envelhecimento para melhorar o fim da vida é um desafi o, talvez o maior ainda a ser encarado pela ciência médica. As soluções não virão facilmente, apesar dos argumentos usados pelos mercadores da imortalidade, para quem a restrição calórica ou os suplementos alimentares como o resveratrol podem permitir viver mais. A mais alta engenhosidade humana será necessária para superar esse desafio. Acredito que podemos e iremos desenvolver tratamentos para facilitar nossos últimos anos. Mas, quando o fim chegar, cada um de nós, sozinho, terá de se entender com nossa mortalidade. Ainda mais razão para se concentrar em viver – em aproveitar ao máximo o tempo que vivemos, porque nenhum elixir mágico nos salvará.
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*Thomas Kirkwood Thomas Kirkwood é professor de medicina e diretor do Institute for Ageing and Healthcare da Newcastle University da Inglaterra. Seus livros incluem o premiado Time of our lives: the science of human aging, escrito para o público em geral, e Chance, development and aging (com Caleb E. Finch), que mapeia como o acaso, assim como os genes e o ambiente, moldam a forma como o corpo cresce, se desenvolve e envelhece.
